Movimento Saúde

Em uma corrida contra o tempo, a ciência luta contra a pandemia da Covid-19, síndrome associada ao coronavírus SARS-CoV-2 com altas taxas de morbidade e mortalidade. Os longos avanços em estudos prévios em biologia molecular, tecnologia de vacinas e estudos imunológicos permitiram e condicionaram o marco histórico de desenvolvimento rápido de vacinas e início de ensaios clínicos em suas diferentes fases em período menor que 12 meses. Desde o surgimento dos primeiros casos, vimos já em dezembro de 2020 o início da campanha vacinal em diferentes países do mundo. Mesmo frente a briga política, questionamentos, “achismos”, epidemiologia de mídias sociais e teorias da conspiração, estamos finalmente diante de uma concreta possível solução para controle da pandemia da Covid-19.

Estima-se que temos acima de 230 propostas vacinais em desenvolvimento, mas 8 candidatos vacinais se apresentam em fase avançada de estudos e já disponíveis para uso sob liberação emergencial. Os diferentes aspectos da partícula viral de SARS-CoV-2, da resposta imune ao vírus, e os desafios das estratégias vacinais já foram apresentados em publicação anterior do nosso portal. Trazemos aqui as atualizações sobre as vacinas anti-SARS-CoV-2 disponíveis e progressivamente em uso em diferentes países.

Desenvolvimento de uma vacina

O longo e tradicional processo de desenvolvimento de uma vacina dura em torno de 10 a 15 anos, com 5 anos sendo considerado um período curto, como obtido anteriormente para a vacina contra a caxumba. Frente a Covid-19, foi necessário encurtar ainda mais esse período e todos os avanços biotecnológicos em todos esses anos condicionaram o desenvolvimento acelerado das propostas vacinais que temos disponíveis hoje.

Para melhor esclarecimento, as fases de desenvolvimento de vacinas estão descritas resumidamente abaixo:

1. Fase exploratória e pré-clinica – A etapa exploratória está relacionada aos estudos de ciência básica em laboratório e modelos computacionais para identificar antígenos naturais ou sintéticos que podem ser usados como candidatos vacinais. A etapa pré-clínica envolve ensaios laboratoriais em cultura de células, tecidos e em modelos animais, de forma a avaliar a segurança da proposta vacinal e a imunogenicidade. A partir da certificação da segurança e propriedades de estimular a resposta imune, as propostas vacinais são aplicadas em ensaios clínicos em seres humanos a partir de grupos pequenos de voluntários até grupos maiores nas seguintes 3 fases explicadas abaixo;
2. Fase 1 – Segurança: Corresponde ao primeiro estágio no qual a vacina é administrada a indivíduos humanos. É aplicada a um pequeno número de voluntários saudáveis e imunocompetentes para avaliar a segurança, dose adequada e a resposta imune como efeito secundário;
3. Fase 2 – Segurança ampliada: A vacina é administrada a centenas de voluntários divididos em diferentes grupos por características demográficas como idade, sexo e etc. Testa-se novamente para segurança, dose adequada, intervalo entre doses, e avalia-se a resposta imune como efeito secundário. Tal etapa permite confirmar a segurança vacinal, imunogenicidade e a determinação da dose ideal para ser usada em estudos de fase 3;
4. Fase 3 – Eficácia: Consiste no ensaio clínico randomizado de larga escala, no qual a vacina é administrada a milhares de pessoas (> 30.000 voluntários) para avaliar a eficácia. A eficácia vacinal é definida pela percentagem de redução da incidência em grupos vacinados, quando comparado ao grupo placebo. Para doenças com baixa incidência na população, uma maior amostra populacional é necessária para a determinação da eficácia vacinal.

Após a conclusão dos ensaios clínicos em humanos e determinação da segurança e eficácia clínica, a proposta vacinal passa para etapas adicionais como:

• Revisão e Aprovação: Instituições de regulação de medicamentos, como a Food and Drug Administration (FDA) nos EUA, European Medicines Agency na comunidade europeia e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil, realizam a revisão dos resultados apresentados nos ensaios clínicos e decidem se a vacina é passível de aprovação e distribuição. Esse processo pode ser longo, com duração de 1 a 2 anos, mas pode também ser priorizado e acelerado em casos emergenciais;
• Fabricação e Vigilância: Etapa de produção da vacina em série após aprovação da vacina para uso público, e monitoramento da efetividade na população. São registrados os efeitos adversos observados e reavaliadas a continuidade do uso de propostas vacinais em caso de necessidade.

Plataformas vacinais atuais anti-Covid-19 em fase 3 e seguintes

Diversas propostas vacinais têm sido desenvolvidas para combater a síndrome Covid-19. Essas incluem estratégias através do uso de RNA, DNA, vetores virais não replicativos e vacinas inativadas. Curiosamente nenhuma vacina baseada em RNA e DNA foi desenvolvida, aprovada e licenciada para uso em seres humanos até o ano de 2019, porém, tais estratégias oferecem vantagens como a ausência de necessidade de técnicas de biorreatores com culturas que seriam necessárias, por exemplo, para as vacinas inativadas. Tal fato permite maior velocidade na produção laboratorial já que são baseadas em sequências gênicas viral e permite um processo rápido de desenvolvimento e distribuição. Também são capazes de gerar resposta imune consistente. Por outro lado, as vacinas com vetores virais não replicativos podem ser fabricadas em larga escala e têm apresentado segurança e efetividade imunológica. Com as vacinas inativadas, em contraste, temos exemplos anteriores para outros patógenos já licenciados, mas não geram reposta imune robusta, a menos que usados em repetidas doses e associados a adjuvantes.

As 8 vacinas atualmente em fase 3 ou etapas seguintes, disponíveis e/ou em uso em alguns países incluem os seguintes componentes e seus respectivos fabricantes (desenvolvedores):

• DNA: Inovio Pharmaceuticals, EUA.
• RNA:
  • Moderna/NIAID, EUA;
  • BioNTech/Fosun/Pfizer, GER.
• Vetor viral não replicante:
  • AstraZeneca/Oxford, UK;
  • CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology, CHI;
  • Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, RUS;
• Inativada:
  • Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm, CHI;
  • Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm, CHI;
  • Sinovac Biotech, CHI – Instituto Butantan, BRA.

Apesar da precoce divulgação dos resultados de eficácia da primeira vacina contra a Covid-19 pelo governo russo em agosto de 2020, essa vacina baseada em vetor viral, denominada Gam-Covid-Vac-Lyo (ou Sputnik V) desenvolvida pelo Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, ainda estava em fase 2 no período da divulgação. Estima-se que atualmente essa vacina esteja em estudo de fase 3 que incluirá 40.000 voluntários e encerrará em maio de 2021. As outras vacinas citadas também estão em um cenário de fase 3 com revisão, aprovação, fabricação e vigilância em caráter emergencial.

Adicionalmente, é importante lembrar que existem dezenas de outras propostas e fabricantes para componentes vacinais citados acima ainda em estudo, assim como plataformas contendo vacinas com vírus atenuado, vetor viral replicante, partículas semelhantes ao vírus (VLPs), subunidade proteica viral, recombinações diversas (como com a vacina BCG), diferentes rotas de administração (intranasal, oral, intravenosa, intradérmica).

Com o desenvolvimento e andamento dos ensaios clínicos, algumas novas questões surgem quanto a eficácia vacinal, resposta efetiva aos novos variantes de coronavírus e muitas outras dúvidas. Considera-se que a eficácia mínima necessária para uma vacina deve ser ≥ 70%. E  mesmo que verifique-se uma proposta vacinal com eficácia menor do que esse valor, considera-se que esta pode ainda ter efeito potencializado e contribuir para a eliminação do vírus na vigência de medidas de controle como distanciamento social, uso de máscaras e outros. Teme-se ainda a ocorrência da resposta do tipo antibody-dependent enhancement como ocorre para outras doença como dengue, e outras coronaviroses como MERS-CoV e SARS-CoV. Tal resposta decorre quando anticorpos se ligam ao vírus com consequente facilitação da entrada do completo vírus-anticorpo na célula o invés de neutralizar a entrada viral. Tal fenômeno é mais esperado frente as vacinas inativadas.

Maiores detalhes sobre o desenvolvimento das vacinas atuais podem ser obtidos nas referência abaixo.

Referências bibliográficas:

• Flanagan KL, Best E, Crawford NW, Giles M, Koirala A, Macartney K, Russell F, Teh BW, Wen SC. Progress and Pitfalls in the Quest for Effective SARS-CoV-2 (COVID-19) Vaccines. Front Immunol. 2020 Oct 2;11:579250.
• Heaton PM. The Covid-19 Vaccine-Development Multiverse. N Engl J Med. 2020 Nov 12;383(20):1986-1988.
• Hodgson SH, Mansatta K, Mallett G, Harris V, Emary KRW, Pollard AJ. What defines an efficacious COVID-19 vaccine? A review of the challenges assessing the clinical efficacy of vaccines against SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis. 2020 Oct 27:S1473-3099(20)30773-8.
• Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, Miller MS, Lichty BD, Xing Z. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol. 2020 Oct;20(10):615-632.
• Kaur SP, Gupta V. COVID-19 Vaccine: A comprehensive status report. Virus Res. 2020 Oct 15;288:198114.
• Merlin Sanicas et al. A review of COVID-19 vaccines in development: 6 months into the pandemic. Pan African Medical Journal. 2020;37(124). 10.11604/pamj.2020.37.124.24973.
• Sharma O, Sultan AA, Ding H, Triggle CR. A Review of the Progress and Challenges of Developing a Vaccine for COVID-19. Front Immunol. 2020 Oct 14;11:585354.
• Wang J, Peng Y, Xu H, Cui Z, Williams RO 3rd. The COVID-19 Vaccine Race: Challenges and Opportunities in Vaccine Formulation. AAPS PharmSciTech. 2020 Aug 5;21(6):225. doi: 10.1208/s12249-020-01744-7

Autor(a): Rafael Duarte

M.D., PhD. ⦁ Médico ⦁ Microbiólogo ⦁ Professor Associado / Lab. Micobactérias, Depto. Microbiologia Médica, Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, Centro de Ciências da Saúde – Universidade Federal do Rio de Janeiro

Fonte: PEBMED